Angioedema: da Ippocrate e Quinke a oggi, tipi e sottotipi di una patologia complessa, non sempre allergica.

Angioedema: da Ippocrate e Quinke a oggi, tipi e sottotipi di una  patologia complessa, non sempre allergica.

Il termine “angioedema” indica la comparsa di episodi ricorrenti di edema localizzato al sottocute o alle mucose. Il termine edema compare per la prima volta in alcuni testi antichi per descrivere la   trasformazione (tumefazione) di una figura come principale manifestazione di una malattia. Va ricordato che nell’antichità, le malattie erano spesso considerate come un’espressione punitiva di provenienza divina nei riguardi dell’uomo. Il primo ad utilizzare il termine “οίδημα” per descrivere la tumefazione di alcuni organi è stato Ippocrate (377-460 a.c.). Diversi secoli dopo, l’angioedema viene riconosciuto come entità nosologica distinta da Quinke (1882). Da allora il termine  edema di Quincke  o  edema angioneurotico è stato diffusamente utilizzato.

Angioedema del labbro inferiore

L’angioedema è il risultato di un aumento transitorio della permeabilità vascolare e non  è associato ad infiltrato cellulare ne’ ad altri elementi caratteristici dell’infiammazione acuta.  La manifestazione insorge nel giro di poche ore e solitamente regredisce nell’arco di alcuni giorni; tuttavia, questa condizione determina un’elevata incidenza di morbidità e un rischio di eventi fatali.

La causa più frequente di angioedema è rappresentata da reazioni allergiche mediate dalla attivazione dei mastociti cutanei o mucosali. In questi casi l’istamina rappresenta il mediatore chimico più importante. L’attivazione dei mastociti può essere causata da allergeni alimentari,  farmaci,  punture d’insetti, ecc. Questa forma di angioedema si associa frequentemente ad orticaria e prurito.

Esiste un tipo di angioedema in assenza di orticaria: esso comprende diverse forme e può essere suddiviso in due gruppi: angioedema ereditario ed acquisito. Queste forme di angioedema sono prevalentemente mediate da un altro mediatore chimico, la bradichinina. La bradichinina è un neurotrasmettitore peptidico prodotto localmente nei tessuti dell'organismo ed è in grado di aumentare la permeabilità vasale.

Angioedema palpebrale bilaterale

La bradichinina rappresenta il prodotto finale dell’attivazione del sistema di contatto e del sistema callicreina-chinina. L’attivazione del fattore XII (FXIIa) porta al clivaggio della precallicreina con formazione della callicreina. Quest’ultima agisce sul chininogeno ad alto peso molecolare, il cui clivaggio porta alla formazione della bradichinina. Questo mediatore attiva i recettori B2 (B2R) presenti sulle cellule endoteliali, stimolando la produzione di NO. Il frammento C1 inibitore (C1-INH) del complemento, inibisce diverse tappe metaboliche precedentemente descritte. Il suo deficit, congenito od acquisito, favorisce la produzione di bradichinina. La bradichinina attiva i recettori di tipo 2 (B2R) sulle cellule endoteliali.  

L’angioedema ereditario (HAE) è una patologia rara, di origine genetica, dovuta ad un deficit quantitativo o funzionale della proteina C1-INH. La prevalenza dell’angioedema ereditario è stimata tra 1/50.000 e 1/100.000 mentre l’incidenza è tra 1:10.000 e 1:50.000 nati vivi. In un 25% dei pazienti, per causa di mutazioni spontanee, manca una storia familiare. L’angioedema ereditario si manifesta con episodi ricorrenti di angioedema senza orticaria che possono interessare la cute, le mucose, l’apparato gastrointestinale e respiratorio e possono essere potenzialmente letali. Esso è causato da più di 400 mutazioni diverse del gene che codifica la proteina C1-INH. Sono stati descritti tre tipi di angioedema ereditario:

·Tipo I: è il più comune ed è causato da una mutazione che rende non funzionale il gene codificante il C1-INH.  I pazienti affetti da AE di tipo I presentano livelli plasmatici di C1-INH ridotto sotto al 30% del normale ed una riduzione dei livelli plasmatici di C4. La patologia può essere riconosciuta dosando i livelli plasmatici o l’attività funzionale di C1-INH.

 ·Tipo II: è clinicamente indistinguibile dal tipo I ed è dovuto a mutazioni genetiche che causano un difetto qualitativo del C1-INH.  In questa forma di AE le concentrazioni proteiche di C1-INH sono normali o elevate, ma con ridotta attività funzionale. Le concentrazioni plasmatiche di C4 sono ridotte.

· Tipo III: interessa il sesso femminile e si aggrava in seguito all’assunzione di contraccettivi estro-progestinici orali e durante la gravidanza. Questa forma di angioedema insorge mediamente tra la seconda e la terza decade di vita ed è causata da mutazioni attivanti il fattore XII della coagulazione con probabile incremento dei livelli plasmatici di bradichinina.

Angioedema acquisito

Una delle forme più comuni di angioedema acquisito è associata all’assunzione di farmaci inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI-AAE). Essi sono farmaci ampiamente utilizzati come antiipertensivi e per lo scompenso cardiaco e possono indurre angioedema in circa l’1% dei pazienti. Gli ACE inibitori inibiscono il catabolismo della bradichinina che rappresenta, pertanto, il mediatore responsabile di queste manifestazioni. La sintomatologia solitamente compare dopo alcuni mesi o anni di latenza dall’inizio del trattamento farmacologico e regredisce dopo la sospensione del farmaco; tuttavia, in circa il 20% dei pazienti si osservano episodi di angioedema anche dopo la sospensione farmacologica. Questa forma di angioedema si localizza abitualmente a livello labiale e periorale, con possibile interessamento laringeo e potenziale rischio di evoluzione fatale.

Angioedema della mano

Un altro tipo di angioedema acquisito è determinato dal deficit di C1-INH di origine non genetica. Questa forma di solito compare dopo la 4° decade di vita e si può associare a patologie del sangue: gammopatia monoclonale (MGUS) o a patologie linfoproliferative (Linfoma non Hodgkin). La patogenesi di questa forma di angioedema può essere riconducibile alla formazione di auto-anticorpi che inattivano il C1-INH o al fatto che il C1-INH, aderendo ai B linfociti, diventi insufficiente dal punto di vista funzionale. La diagnosi di questa forma di angioedema si basa sul dosaggio quantitativo e funzionale del C1-INH che deve essere inferiore al 50% e sulla riduzione del fattore C4 del complemento. Sono stati inoltre riportati ridotti livelli di C1q e la presenza di autoanticorpi anti-C1INH.

Infine, esiste un’altra forma di angioedema acquisito di origine sconosciuta. Esso può essere di tipo istaminergico  con  caratteristiche cliniche simili a quelle dell’orticaria-angioedema e buona risposta al  trattamento a lungo termine con anti-istaminici oppure non istaminergico e si presenta con maggiore frequenza nel sesso maschile, in soggetti tra i 30 e i 40 anni: i  livelli di C1-INH sono nella norma e la patologia si può manifestare con gravità variabile, interessando prevalentemente il volto e la zona periorale con risoluzione della sintomatologia  entro 48 ore.  

Tabella . Le caratteristiche cliniche dell’angioedema istamino-mediato e dell’angioedema bradichinino-mediato.

Angioedema mediato dall’istamina	Angioedema mediato dalla bradichinina
Spesso cause di tipo allergico (allergeni alimentari, veleno di imenotteri, farmaci, ecc.).	Cause spesso non identificabili o trattamento con farmaci  ACE-inibitori
Rapida insorgenza dell’edema con orticaria e prurito	Non accompagnato da orticaria, non pruriginoso
Può interessare qualsiasi parte del corpo (più comune il coinvolgimento di volto, cavo orale, laringe, apparato gastrointestinale) Possibile evoluzione verso l’anafilassi	Storia clinica di angioedema ricorrente o dolore addominale Storia familiare di angioedema nella forma di angioedema ereditario

Il trattamento farmacologico dell’ angioedema acuto

Nelle forme istaminergiche di angioedema la somministrazione di farmaci anti-istaminici di seconda generazione (cetirizina, ebastina, rupatadina, bilastina ecc.) induce la risoluzione della sintomatologia. In alcuni casi è opportuno somministrare corticosteroidi e nelle forme a rischio di anafilassi adrenalina per via intramuscolare.

Per i casi di angioedema ereditario di tipo I e II, i pazienti possono essere trattati con terapia sostitutiva con C1-INH. Sono disponibili diversi preparati (un emoderivato concentrato, un preparato di C1-INH umano  e un preparato di C1-INH umano ricombinante).

Per la terapia sintomatica degli attacchi acuti di angioedema ereditario può essere utilizzato negli adulti un decapeptide sintetico (Icatibant) che agisce come antagonista competitivo e selettivo del recettore della bradichinina tipo 2 (B2). Il trattamento per via e.v. con C1-INH o con Icatibant per via s.c. è attualmente autorizzato per auto somministrazione.   

Un’alternativa farmacologica, non ancora autorizzata in Italia, è Ecallantide, una proteina ricombinante che inibisce selettivamente la callicreina. Ecallantide mima l’azione fisiologica del C1-INH. La somministrazione di Ecallantide riduce la sintomatologia dell’attacco acuto in 1-4 ore. Per il potenziale rischio di effetti collaterali, Ecallantide deve essere somministrato in ambiente ospedaliero, rendendo il suo impiego più complesso rispetto ai prodotti precedentemente descritti.

Profilassi

In pazienti che possono andare incontro a possibili eventi scatenanti la comparsa di engioedema (interventi chirurgici minori o maggiori, manipolazioni odontoiatriche, indagini endoscopiche, ecc.) si può somministrare un emoderivato concentrato C1-INH e.v. 1 ora prima del possibile evento scatenante.

Spesso si fa ricorso agli androgeni anabolici 17-alfa-alchilati:l Danazolo a partire da 5 giorni prima fino a 3 giorni dopo il possibile evento scatenante.  In alternativa si ricorre alla profilassi con agenti anti-fibrinolitici: acido tranexamico).

In pazienti con attacchi severi e/o frequenti ed in quelli nei quali la terapia al bisogno non controlla adeguatamente la sintomatologia deve essere considerata la profilassi a lungo termine. Questa profilassi può essere eseguita utilizzando:

-  Danazolo (dose minima efficace)  monitorando la funzionalità epatica

- Concentrato di C1-INH

- Acido tranexamico 

Bibliografia

1)      Cicardi M, Suffritti C et al. Novelties in the Diagnosis and Treatment of Angioedema. J Investig Allergol Clin Immunol 2016; 26:212-221. 

2)      Cicardi M, Aberer W, et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy 2014; 69:602-616.